Nou-nascutul cu trisomie 21 are talia si greutatea sub limita normala corespunzatoare varstei, hipotonie musculara, hiperextensibilitate articulara si reflex Moro redus sau absent, reflexul rotulian este slab. Nou-nascutul prezinta craniul mic si rotund (brahicefalic), cu occiput aplatizat si fontanele largi care se vor inchide cu intarziere. Fața este rotunda, profilul facial este plat datorita hipoplaziei oaselor proprii ale nasului, iar fruntea este bombata. Fantele palpebrale sunt orientate oblic, in sus si inafara. Aproximativ jumatate dintre pacienti prezinta epicantus. Toti nou-nascutii cu sindrom Down trebuie examinati de catre un specialist pentru depistarea cataractei congenitale si a altor anomalii oculare (strabism convergent, blefarite, nistagmus, opacifierea cristalinului). Irisul poate avea un aspect patat (petele Brushfield). Aceste pete Brushfield sunt mici, albicioase, rotunde sau neregulate si se dispun ca o coroana la jonctiunea treimii mijlocii cu treimea externa a irisului. Urechile sunt mai jos inserate, mici, rotunde si displazice. Helixul are un aspect rulat, iar antehelixul este proeminent. Conductul auditiv este mic, iar hipoacuzia si surditatea poate afecta 50% din pacienti cu sindrom Down, la orice varsta. Gura este mica, deschisa, cu protruzie linguala. Limba este mare, brazdata de șanțuri (limba plicaturata, scrotala). Bolta palatina este inalta si ingusta. Gatul este scurt, gros, cu exces de piele pe ceafa. Mainile sunt scurte si late cu deget V ce poate prezenta brahidactilie sau clinodactilie (incurbare) si cu un singur pliu de flexie palmara (pliu simian). Spatiul interdigital I de la picior este mult mai larg comparativ cu normalul. Toracele poate fi in palnie, cu mameloane aplatizate si cifoza dorso-lombara. Aproximativ 40-50% dintre copiii cu sindrom Down prezinta malformatii congenitale cardiovasculare. Dintre acesti copii 30-40% pot prezenta defect septal atrioventricular complet. O alta malformatie congenitala cardiovasculara care poate sa apara este reprezentata de canalul atrioventricular comun. Pot fi prezente si anomalii digestive ca de exemplu atrezie duodenala, stenoza duodenala, hernie ombilicala si pancreas inelar. Pacienții cu sindrom Down prezinta retard mental care poate varia de la mediu la sever. Coeficientul de inteligenta poate sa scada dupa primii ani de viata.
